[Bào chế] Kỹ thuật bào chế thuốc đặt-Phần 1

Bài giảng : Kỹ thuật bào chế thuốc đặt(Thuốc trứng + thuốc đạn)

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Phân biệt được các dạng thuốc đặt: thuốc đạn, thuốc trứng.
2. Nắm được cấu tạo, ưu nhược điểm của các tá dược thường dùng để điều chế thuốc đặt.
3. Trình bày được kỹ thuật điều chế thuốc đặt bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn.
4. Nêu trình tự bào chế một số công thức thuốc đặt.

A.Phân biệt được các dạng thuốc đặt: thuốc đạn, thuốc trứng.

Khái niệm thuốc đặt

-Dạng thuốc phân liều

-Thể rắn, mềm hoặc dai ở to thường

-Khi đặt vào hốc tự nhiên của cơ thể thì chảy lỏng hoặc hòa tan vào niêm dịch

-Điều trị tại chỗ hay tác dụng toàn thân

Phân biệt thuốc trứng và thuốc đạn

• Thuốc đạn: được đặt vào trực tràng khi sử dụng
• Thuốc trứng: được đặt vào âm đạo khi sử dụng

Đặc điểm thuốc đạn

• 3 dạng: hình trụ, hình nón, hình thủy lôi.
• Đường kính từ 8–10 mm, dài 30–40 mm
• Khối lượng 1 – 3 g.
• Hoạt chất từ dạng thuốc đạn hấp thu nhanh không kém thuốc tiêm bắp
• Có thể tự sử dụng
• Không có mùi vị khó chịu
• Không gây đau

Đặc điểm thuốc trứng

• 3 dạng: hình cầu, hình trứng và hình lưỡi
• Khối lượng 2 – 4 g.

Cấu trúc dạng thuốc

Hệ phân tán đồng thể: DD

Hệ phân tán dị thể: HD hay NT

Hệ phân tán nhiều tướng: 

Dung dịch – hỗn dịch

Hỗn – nhũ tương

Dung dịch – hỗn dịch – nhũ tương

Tác dụng

• Thuốc trứng: tác dụng tại chỗ (sát trùng, chống nấm, cầm máu, làm dịu, làm săn se). Một số có tác dụng toàn thân.
• Thuốc đạn: tác dụng tại chỗ (táo bón, trĩ, viêm trực tràng…) hoặc tác dụng toàn thân (an thần, gây ngủ, hạ sốt, giảm đau, chữa hen phế quản, chữa thấp khớp, sốt rét, tim mạch…)

Ưu điểm thuốc trứng, thuốc đạn

• SX ở quy mô nhỏ (10 – 20 viên/ giờ), quy mô CN với kỹ thuật tự động hoặc bán tự động (khoảng 20.000 viên/ giờ).
• Thích hợp cho BN bị tổn thương đường tiêu hóa, mửa, bệnh nhân sau phẫu thuật còn hôn mê không dùng thuốc uống.
• Thích hợp BN quá trẻ, quá già hoặc rối loạn tâm thần.

Nhược điểm thuốc đặt

• Sự hấp thu từ thuốc đạn đôi khi chậm và không hoàn toàn, thay đổi giữa các cá thể và cả trong cùng một cá thể.
• Sử dụng đôi khi gây viêm trực tràng.
• Khó đảm bảo được tuổi thọ của thuốc thích hợp.
• Khó bảo quản ở vùng có to cao.
• Cách sử dụng hơi bất tiện.

B.Tá dược thuốc đặt

1.Phân loại các loại tá dược thuốc đặt

• Bơ ca cao
• Tá dược butyrol
• Các dẫn chất của dầu mỡ sáp
• Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên
• Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp
• Các tá dược nhũ hóa

2.Các tá dược cụ thể

a)Bơ cacao

* Đặc điểm tá dược bơ cacao

-Ép từ hạt của cây ca cao. 

-Cấu tạo là ester của glycerin với các acid béo cao no và chưa no như acid stearic, palmitic, oleic, linoleic.

-Thể chất rắn, màu vàng ngà, có mùi thơm dễ chịu, tỷ trọng ở 200C là 0,94 – 0,96

-Nhiệt độ nc 34 – 350C, to đông rắn 250C

-Không tan trong nước, ít tan trong etanol

Ưu điểm:

-Phối hợp được với nhiều loại DC.

-Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn, ép khuôn.

-Chảy lỏng ở thân nhiệt, dịu với niêm mạc.

Nhược điểm:

-Nhiệt độ nc hơi thấp không thích hợp ở nước nhiệt đới, đăc biệt là mùa hè mùa hè.

-Khả năng nhũ hóa kém  → khó phối hợp DC ở thể lỏng phân cực hoặc dung dịch DC trong nước.

-Hiện tượng đa hình.

Hiện tượng đa hình

-Bơ ca cao có 4 dạng kết tinh α, β, β’, γ độ chảy và độ đông rắn khác nhau. 

-β là ổn định có t^onc 34 – 350C. 

-Khi đun nóng > 360C sẽ chuyển sang dạng không ổn định α, β’, γ có t^onc từ 22 – 260C và nhiệt độ đông đặc từ 16 – 190C, gây nên hiện tượng chậm đông.

Cách sử dụng tá dược bơ cacao

♠ Phối hợp với tá dược béo  t^onc cao hơn như sáp ong tỷ lệ 3 – 6% hay parafin tỷ lệ 2 – 5%
→ tăng tonc  của bơ ca cao.
♠ Phối hợp với CNH như lanolin khan nước tỷ lệ 5 – 10% hay cholesterol tỷ lệ 3 – 5%
→ Tăng khả năng nhũ hóa của bơ ca cao
♠ Đun cách thủy 2/3 lượng bơ ở < 360C, giữ lại 1/3 lượng đã làm vụn, trộn vào sau cùng nhằm làm mồi cho bơ ca cao đông rắn ở dạng β ổn định.
→ Tránh hiện tượng chậm đông.

b)Tá dược Butyrol
Hh của bơ ca cao với tá dược dầu mỡ sáp:
Bơ ca cao 25,0 g
Mỡ lợn 63,0 g
Sáp ong 3,5 g
Parafin 6,0 g
Glycerin 0,5 g
tonc 360C, nhũ hóa tốt hơn bơ ca cao
Dễ bị ôi khét, chỉ điều chế khi dùng ngay

→  Để lâu phải có thêm CBQ

c) Các dẫn chất của dầu mỡ sáp

Thường dùng các triglycerid bán tổng hợp

Triglycerid điều chế bằng PƯ ester hóa giữa glycerin và acid béo PTL lớn, cùng với tỷ lệ nhỏ các di- và monoglycerid 

→ Có khả năng nhũ hóa các CL phân cực

Thông dụng nhất là nhóm Witepsol

Ưu điểm của dẫn chất dầu mỡ sáp trong bào chế thuốc đặt

Là loại thông dụng hiện nay với ưu điểm:

Phối hợp với nhiều DC khác nhau để điều chế thuốc đặt với yêu cầu khác nhau.

Thích hợp nhiều phương pháp điều chế.

Dịu với niêm mạc nơi đặt.

Các tá dược thân nước hòa tan trong niêm dịch để giải phóng hoạt chất

d) Các keo thân nước nguồn gốc tự nhiên
Thường dùng tá dược gelatin – glycerin, theo DĐVN, có thành phần:
Gelatin 10 g
Glycerin 60 g
Nước 30 g
Cách điều chế:
Gelatin: Làm nhỏ, ngâm trương nở hoàn toàn.
Glycerin: đun nóng 600C.

Cho gelatin trương nở vào glycerin, tiếp tục đun cách thủy và khuấy nhẹ nhàng đến khi hòa tan hoàn toàn. Lọc nóng (nếu cần).

Lưu ý khi điều chế:

Không đun

→

 600C vì gelatin bị thủy phân.

→

 ảnh hưởng khả năng tạo gel rắn .

→

 viên không bền cơ học..

Điều chế khi sử dụng vì VK dễ phát triển

→

 Có thể thêm 0,1 – 0,2% nipagin.

e) Các keo thân nước nguồn gốc tổng hợp

Gồm polyethylen glycol PEG (carbowax, polyglycol, macrogol,…)

Phối hợp các PEG ở thể lỏng, mềm và rắn thu hh thể chất và t^onc thích hợp.

Ưu điểm

• Không gây nhuận tràng.
• Các PEG rất bền vững, bảo quản dễ dàng.
• Độ cứng và độ chảy cao 
  →
  độ bền cơ học lớn hơn các tá dược thân dầu.→Thích hợp khí hậu nhiệt đới.
• Có thể phối hợp với nhiều loại DC.
• Thích hợp các pp điều chế thuốc đặt

Nhược điểm 

• PEG hút nước cao 
  →
   kích ứng trực tràng, nhu động ruột 
  →
  
   thuốc có thể bị đẩy ra ngoài
  →
  Nhúng thuốc vào nước trước khi dùng.
• Độ cứng cao
  →
   khó chịu cho BN, gây đau nếu chỗ đặt thuốc bị tổn thương.
• GPHC chậm vì tan chậm trong niêm dịch
• Tương kỵ với benzocain, penicillin, plastic,…
• Giòn khi bảo quản hay làm lạnh quá nhanh.

Có thể dùng các hh làm tá dược thuốc đặt:

Hỗn hợp 1: PEG 400 25%

PEG 4000 75%

Hỗn hợp 2: PEG 1000 75%

PEG 4000 25%

Hỗn hợp 3: PEG 1540 96%

PEG 4000 4%

f) Tá dược nhũ hóa

* Ưu điểm tá dược nhũ hóa

Ưu điểm

Phối hợp với nhiều loại DC

Bền vững trong quá trình bảo quản.

Thích hợp nhiều phương pháp điều chế.

Giải phóng dược chất nhanh.

*Các loại tá dược nhũ hóa

• Tween 61 (Polyethylen glycol 4 – sorbitan monostearat): là chất nhũ hóa tạo NT D/N. Là CR, hơi ngà, tonc 35 – 370C, có thể dùng một mình làm tá dược thuốc đặt.
• Tween 61 60%
• Glycerin monostearat 40%
• Tween 61 50%
• Dầu lạc hydrogen hóa 50%
• Acid stearic 80%
• Natri stearat 20%

C. Kỹ thuật bào chế thuốc đặt

1,Phương pháp nặn

Áp dụng: khi không có trang thiết bị hoặc DC không bền ở nhiệt độ cao. 

Tiến hành:

Nghiền mịn DC trong cối sứ.

Cho tá dược, trộn đều 

→

 khối thuốc dẻo dai.

Dùng thước bẹt và bàn chia viên lăn thành đũa viên hình trụ.

Dùng dao chia thành những phần bằng nhau và sửa thành hình viên phù hợp với nơi đặt

Ưu điểm: đơn giản.

Nhược điểm:

Chỉ áp dụng với tá dược béo.

Viên thuốc không đẹp.

Không đảm bảo vệ sinh, vô khuẩn.

Chỉ bào chế số lượng nhỏ viên thuốc.

2.Phương pháp ép khuôn

Về nguyên tắc, phải chế khối thuốc giống như pp nặn. Sau đưa khối thuốc vào thiết bị kiểu pít tông, ép vào khuôn có hình thù kích thước thích hợp với nơi đặt.

Viên thuốc có hình thù đẹp hơn so với phương pháp nặn nhưng cũng có các nhược điểm như phương pháp nặn.

3. Phương pháp đổ khuôn

Nguyên tắc: DC hòa tan hay phân tán trong tá dược đã đun chảy, sau đó đổ khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp.

Thông dụng nhất, áp dụng ở cả quy mô nhỏ lẫn quy mô công nghiệp.

Tiến hành qua 2 giai đoạn:

Chuẩn bị dụng cụ, nguyên liệu.

Phối hợp DC vào tá dược và đổ khuôn.

a) chuẩn bị dụng cụ

Dụng cụ: rửa sạch và tiệt trùng. 

Khuôn: tiệt trùng, bôi trơn, làm lạnh.

Tá dược béo: bôi bằng cồn xà phòng

Tá dược thân nước: bôi bằng dầu parafin. 

Tá dược co rút thể tích tốt: không bôi trơn

Quy mô CN, dùng máy tự động bơm khối thuốc đã được đun chảy vào khuôn đồng thời cũng là bao bì cho viên thuốc.

b) Tính toán nhiên liệu thuốc đặt

• Tính phần hao hụt do dính dụng cụ.
• DC, tá dược có KLR khác nhau và lượng DC > 0,05g thì phải dựa vào hệ số thay thế để tính lượng tá dược nhằm đảm bảo cho mỗi viên chứa đúng lượng hoạt chất theo yêu cầu.
• Hệ số thay thế (HSTT) thuận E của một chất so với tá dược là lượng chất đó chiếm một thể tích tương đương 1 g tá dược khi đổ khuôn.
• HSTT nghịch F = 1/E của một chất so với tá dược là lượng tá dược chiếm thể tích tương đương 1 g chất đó khi đổ khuôn.

EX: Tính nguyên liệu cho đơn thuốc sau:

Rp. Decmatol 0,15 g

Ichtyol 0,15 g

Bơ ca cao vđ 3,00 g

Khuôn thuốc 3g nghĩa là khuôn thuốc chứa được 3g bơ ca cao không có DC.

-> tính Decmatol và Ichtyol đã thay thế được bao nhiêu bơ ca cao và cần bao nhiêu bơ ca cao nữa cho vừa đủ đầy khuôn. Biết rằng dược chất và bơ ca cao có KLR khác nhau.

Giải: 

Bào chế 10 viên thuốc  tính nguyên phụ liệu dư 10% có nghĩa là tính nguyên phụ liệu cho 11 viên.

Lượng Decmatol cần: 0,15 x 11 = 1,65 g

Lượng Ichtyol cần: 0,15 x 11 = 1,65 g

Tra bảng 3.1 ta biết:

HSTT của Decmatol đối với bơ ca cao E = 2,7 và F = 0,37

HSTT của Ichtyol với bơ ca cao E = 1,1 và F = 0,9

HSTT thuận của Decmatol với bơ ca cao E = 2,7. Có nghĩa là 2,7g Decmatol thay thế được 1g bơ ca cao, vậy thì:

1,65g Decmatol thay thế được x gam bơ ca cao: x = (1,65x1)/2,7 = 0,6 g

1,1g Ichtyol thay thế được 1g bơ ca cao. Vậy 1,65g Ichtyol thay thế được y gam bơ ca cao: y = (1,65×1)/1,1 = 1,5 g

Vậy lượng bơ ca cao cần để điều chế 10 viên thuốc: 3 x 11 – (0,6 + 1,5) = 30,9 g

Khi có HSTT của DC với tá dược bơ ca cao, có thể tính HSTT của DC đó với tá dược khác theo công thức: E2 = E1 x d1/d2 

E1: HSTT của DC đó với tá dược bơ ca cao.

E2: HSTT của DC đó với tá dược khác.

d1: KLR của bơ ca cao.

d2: KLR của tá dược khác.

Ví dụ biết HSTT của Decmatol với bơ cao là E = 2,7; KLR của bơ ca cao là d1 = 0,95 và KLR của gelatin glycerin là d2 = 1,15. 

--> HSTT của Decmatol với tá dược gelatin glycerin E2 = 2,7x0,95/1,15 = 2,15

Trường hợp có 1 DC trong CT, ví dụ: 

Sulfathiazol b g

Bơ ca cao vđ a g

--> lượng tá dược theo công thức:

E: HSTT thuận.

n: số lượng viên cần điều chế.

a: khối lượng 1 viên.

b: lượng hoạt chất cho 1 viên.

Chưa biết HSTT, có thể tính như sau: 

 F=x-(y-p)P

x: khối lượng 12 viên chỉ chứa tá dược.

y: khối lượng 12 viên có pg DC + tá dược.

p: lượng DC trong 12 viên.

Từ F có thể tính E = 1/ F

c)Phối hợp DC vào tá dược, đổ khuôn

• Phối hợp DC vào tá dược đun chảy: pp hòa tan, nhũ hóa, trộn đều đơn giản
• Để thuốc nguội đến gần tođđ, đổ vào khuôn (đã tiệt  trùng, bôi trơn và làm lạnh).
• Làm lạnh khuôn thuốc ngay để đông rắn hoàn toàn, tránh tách lớp. 
• Dùng dao gạt phần thừa ở trên, tháo khuôn lấy viên.
• Gói viên trong giấy chống ẩm, dán nhãn, bảo quản nơi mát.

d) Các ví dụ

*) Ví dụ 1:

Cloral hydrat 0,5 g

Witepsol vđ 3 g

Điều chế 10 viên thuốc đạn, hao hụt 10%

HSTT của cloral hydrat E = 1,5

Cloral hydrat tan trong tá dược Witepsol sẽ tạo nên hỗn hợp mềm, do đó, có thể thêm 1 – 3% sáp ong vào thành phần để đảm bảo thể chất của thuốc đạn. Đun chảy tá dược ở nhiệt độ khoảng 70 0C, cho cloral hydrat vào hòa tan. Đổ khuôn.

*)Ví dụ 2

Colargol   0,2 g

Witepsol vđ 1 viên

Điều chế 10 viên thuốc đạn.

Colargol là loại bạc keo chỉ có tác dụng kháng khuẩn khi ở dạng dung dịch nước.

Dùng lượng nước tối thiểu để hòa tan colargol, dùng lượng lanolin khan bằng lượng nước để nhũ hóa dung dịch colargol vào tá dược đã được đun chảy. Đổ khuôn

*) Ví dụ 3

Paracetamol 0,3 g 

Witepsol vđ 3,5 g

Điều chế 10 viên thuốc đạn, hao hut 20 %

E = 1,26

Nghiền mịn paracetamol, cho một ít Witepsol đã được đun chảy vào, trộn đều. Cho hỗn hợp paracetamol vào Witepsol đã đun chảy còn lại, khuấy đều. Đổ khuôn.

*) Ví dụ 4

Penicillin 10.000 IU

Tá dược gelatin – glycerin vđ 1 viên

Điều chế 10 viên thuốc trứng.

Hòa tan penicillin vào 2 ml nước cất. Điều chế tá dược gelatin – glycerin để nguội đến 400C. Cho dung dịch penicillin vào trộn rồi đổ khuôn.

e) Đánh giá chất lượng thuốc đặt

Hình thái bên ngoài và bên trong

Độ đồng đều khối lượng

Thời gian tan rã

Độ cứng

Định lượng hoạt chất

Độ phóng thích hoạt chất

Tải tài liệu

https://drive.google.com/file/d/0B1i9PwsI0eqWX2N2VXVMZzRQZ0U/view